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中外醫(yī)療

２００８　　ＮＯ．３４
【摘要】作者通過對醫(yī)藥和生物制品生產(chǎn)中使用的脈動真空高壓蒸汽滅菌器的工作原理、結(jié)構(gòu)特點和滅菌性能進(jìn)行檢驗、檢測和驗證，總結(jié)了滅菌設(shè)備先進(jìn)的設(shè)計理念、安全保障，為醫(yī)藥和生物制品生產(chǎn)的安全有效性提供科學(xué)依據(jù)。驗證結(jié)果表明：脈動式真空高壓蒸汽滅菌器滅菌運行周期短、安全性能強(qiáng)、滅菌質(zhì)量穩(wěn)定可靠。【關(guān)鍵詞】脈動式真空高壓蒸汽滅菌器　　原理　　結(jié)構(gòu)與驗證　　探討【中圖分類號】Ｒ１１【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】Ａ【文章編號】１６７４－０７４２（２００８）１２（ａ）－００１２－０３【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｔｈｅ　ａｕｔｈｏｒ　ｈａｓ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｒｅｇａｒｄ　ｔｏ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ　ｃｏｎｃｅｐｔｓ，ｓｅｃｕｒｉｔｙ　ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ，　ｂｙｔｅｓｔｉｎｇ，　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ａｎｄ　ｉｎｓｐｅｃｔｉｎｇ　ｐｕｌｓａｔｉｎｇ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ　ｔｈａｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ａｐｐｌｉｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ，　ｃｏｎｃｅｒｎｉｎｇ　ｉｔｓ　ｗｏｒｋｉｎｇ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｆｅａｔｕｒｅｓ，　ａｎｄ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ｏｆｆｅｒｉｎｇａ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｓｅｃｕｒｉｔｙ　ａｎｄ　ｖａｌｉｄｉｔｙ　ｉｎ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ．　Ｉｔ　ｉｓ　ｐｒｏｖｅｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅ　ｐｕｌｓａｔｉｏｎｔｙｐｅ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ　ｏｐｅｒａｔｅｓ　ｉｎ　ｓｈｏｒｔ　ｃｙｃｌｅ，　ｒｅｌｉａｂｌｅ　ｉｎ　ｓａｆｅ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，　ｓｔｅａｄｙ　ｉｎ　ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎｑｕａｌｉｔｙ．

【Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ】Ｐｕｌｓａｔｉｎｇ　ｈｉｇｈ－ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｓｔｅａｍ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｒ　ｏｆ　ｖａｃｕｕｍ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ；Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｐｒｏｖｉｎｇ；Ｔｈｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》制定的《藥品生 脈動式真空高壓蒸汽滅菌器原理_結(jié)構(gòu)與驗證的探討_馬延明_文庫下載http://www.wenkuxiazai.com/doc/e15ca75de87101f69e319576.html 產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（１９９８年修訂）［１］。滅菌設(shè)備的選擇﹑安裝﹑使用應(yīng)與藥品生產(chǎn)的要求相適應(yīng)。滅菌設(shè)備內(nèi)部工作情況須用儀表監(jiān)測，定期驗證。中國藥典２００５版附錄中收錄了滅菌法，為滅菌質(zhì)量的有效控制提供了依據(jù)［２］。在眾多的滅菌方法中，高壓蒸汽滅菌被公認(rèn)是滅菌能力強(qiáng)、有效可靠、應(yīng)用廣泛的滅菌方法。本文簡單介紹瑞典ＧＥＴＩＮＧＥ公司制造的ＧＥ型多孔物質(zhì)及ＧＥＶ型流體物質(zhì)脈動式真空高壓蒸汽滅菌器的原理、結(jié)構(gòu)和性能，并對滅菌循環(huán)進(jìn)行驗證。通過驗證，建立一套與生產(chǎn)相適應(yīng)的科學(xué)驗證方法。現(xiàn)將作者在長期工作實踐中所做的一些研究和認(rèn)識報道如下。１　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器工作原理、特點和結(jié)構(gòu)
１．１　　工作原理
脈動式真空高壓蒸汽滅菌器采用蒸汽熱式殺菌的原理，真空度達(dá)到設(shè)計要求－０．１５Ｂａｒ時，進(jìn)入脈沖階段。腔體內(nèi)反復(fù)通入無熱原蒸汽，達(dá)到腔內(nèi)及滅菌物品冷空氣的有效置換，使腔內(nèi)無冷點。當(dāng)腔內(nèi)壓力穩(wěn)定在２．８０Ｂａｒ時，滅菌蒸汽均勻分布腔內(nèi)滅菌物品有效部位進(jìn)行徹底滅菌，保證了滅菌效果。
１．２　　設(shè)備特點
１．２．１　　設(shè)計特點　　①依照生產(chǎn)工藝及被滅菌物品設(shè)計的滅菌程序是有效和經(jīng)濟(jì)的程序；②腔室兩端不銹鋼直角滑槽門由氣缸控制驅(qū)動，門封采用硅化物密封圈用壓縮空氣壓在門上，程序結(jié)束開門時吸回；③主要機(jī)件和配置設(shè)備采用不銹鋼制造，內(nèi)腔采用３１６Ｌ不銹鋼，符合國務(wù)院發(fā)布《特種設(shè)備安全監(jiān)察條例》及國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢

疫總局對壓力容器鋼材要求的性能指標(biāo)［３］；④控制柜有顯示系統(tǒng)，實時提供運作情況，并接有打印機(jī)即時打印運行狀態(tài)；⑤除夾套和腔體內(nèi)的監(jiān)測及控制探頭外，另有３個軟探頭，可方便監(jiān)測被滅菌物品的溫度；⑥采用水冷進(jìn)行冷卻，降溫速度快，效率高；⑦無熱原蒸汽滅菌，二次污染的幾率低；⑧脈動真空設(shè)計，有效排除冷空氣，腔內(nèi)無冷點，各點溫差＜±０．５℃。
１．２．２　　安全特點　　①門裝有密封壓力平衡裝置，即使出現(xiàn)電路故障，雙扉門仍保持密封壓力；②門控制系統(tǒng)設(shè)有安全互鎖，以防止程序沒有結(jié)束時門被打開；③只有滅菌物品溫度低于設(shè)定溫度（例如：８０℃，７０℃，６０℃），卸載門一扇才可以開啟，防止交叉污染；④滅菌器腔室、雙扉門、熱循環(huán)管道均按壓力容器標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計制造，滅菌腔室由安全閥進(jìn)行過壓保護(hù)；⑤無熱原蒸汽、冷卻水、壓縮空氣的管路進(jìn)口均裝有過濾器，確保執(zhí)行元件安全無損。
１．２．３　　控制特點　　①采用精密控制，專業(yè)程序式設(shè)計，應(yīng)用戶不同要求，提供不同的滅菌程序，滅菌過程中不斷地監(jiān)控和記錄溫度、壓力，并實時顯示、打印；②溫度分配和控制精度＜±０．５℃；③加熱和冷卻所需時間短，整個滅菌周期短；④加熱和降溫過程中跟蹤控制，控制飽和蒸汽壓力的預(yù)置和固定壓差，冷卻時通過壓縮空氣來保持壓力，防止玻璃瓶破碎和軟包裝變形。１．３　　設(shè)備結(jié)構(gòu)
１．３．１　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器外部組成及環(huán)境空間　　①外部組成：分為裝載區(qū)和卸載區(qū)。裝載區(qū)由裝載架、前密封門、程序控制顯示器、程序監(jiān)視顯示器、打印機(jī)、滅菌器腔內(nèi)壓力表、工業(yè)蒸汽不同，但在保溫階段，在有效滅菌時間內(nèi)各點的溫度（包括冷點）均連續(xù)３０ｍｉｎ達(dá)到１２１℃滅菌溫度以上，各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±２．５℃。微生物挑戰(zhàn)試驗的結(jié)果顯示合格。

參考文獻(xiàn)

［１］　國家衛(wèi)生部．藥品質(zhì)量管理規(guī)范（１９９８年修定）［Ｓ］．１９９８：４７～５０．［２］　國家藥典委員會編．中華人民共和國藥典三部．（２００５年版）［Ｓ］．北

京：化學(xué)工業(yè)出版社，附錄９７～１００．

［３］　張兆杰．壓力容器安全技術(shù)（２００５年版）［Ｓ］．鄭州：黃河水利出版社，

２００５：５７～５９．

［４］　李國晏，徐斌，崔萱林，等．高壓蒸汽滅菌柜性能驗證方法的研究［Ｊ］．

微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展，２００２，（２）：４４～４７．
 

壓力表、電源開關(guān)組成（見圖１）。卸載區(qū)由卸載架（與裝載架相同）、后密封門、程序控制面板、滅菌器腔內(nèi)壓力表組成。②環(huán)境空間：１０萬級潔凈間。

１．３．２　　滅菌器內(nèi)部組成與重要部件　　①內(nèi)部組成：滅菌器腔內(nèi)體積：９００ｍｍ×１４５０ｍｍ×１５４０ｍｍ。　溫度探頭：探頭１指示腔內(nèi)滅菌物料最高滅菌溫度；探頭２：指示腔內(nèi)排水口溫度；探頭３：指示腔內(nèi)滅菌物料最低滅菌溫度。無熱原蒸汽進(jìn)汽口。壓力探頭：指示腔內(nèi)真空度與無熱原蒸汽壓力。水冷式風(fēng)扇。軸承式滑輪。排水口。門封，門封安裝在滅菌器邊卡槽內(nèi)，由壓縮空氣和真空泵控制，當(dāng)滅菌時壓縮空氣自動將門封緊緊頂在門壁上，門封的韌性阻隔了外部空氣的進(jìn)入。滅菌結(jié)束時，真空泵自動開起抽起門封，為開門作好準(zhǔn)備。②重要部件：電源與程序信息控制柜。程序控制與監(jiān)視顯示器。水循環(huán)式真空泵。③重要介質(zhì)：無熱原蒸汽：由無熱原蒸汽系統(tǒng)提供，壓力≥３ｂａｒ。工業(yè)蒸汽：主要用于夾套內(nèi)達(dá)到滅菌溫度時起加熱和保持溫度作用。工藝?yán)鋮s水：鹽軟化自來水經(jīng)冷卻塔冷卻循環(huán)至滅菌器冷卻風(fēng)扇和真空泵。壓縮空氣：壓縮空氣機(jī)提供≥３．０ｂａｒ經(jīng)過濾器除菌過濾的壓縮空氣，并控制滅菌器所有電磁閥門，也是滅菌器安全運行的重要保證。

２　　脈動式真空高壓蒸汽滅菌器驗證方法

脈動式真空高壓蒸汽滅菌器原配備ＫＡＹＥ多通道熱電偶進(jìn)行驗證，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及檢測技術(shù)的提高，相應(yīng)的檢測、驗證手段也在逐漸提高和不斷完善。現(xiàn)采用德國Ｅｂｒｏ公司的無線自動溫度／壓力記錄儀進(jìn)行溫度及壓力的驗證。

通過驗證，不但可以確認(rèn)滅菌設(shè)備本身的可靠性，通過對不同滅菌程序的驗證，還能夠保證滅菌效果的有效性。設(shè)備驗證主要采用空載熱分布試驗、滿載熱穿透試驗和滿載微生物挑戰(zhàn)試驗［４］。
２．１　　空載熱分布試驗

在空載條件下，將經(jīng)過校驗的１１個Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀放置于脈動式真空高壓蒸汽滅菌器的滅菌腔內(nèi)（見圖２），設(shè)定Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀的數(shù)據(jù)采集頻率為１次／ｓ。其中，１１號Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀放置于冷凝水排放口，其余１０個Ｅｂｒｏ自動溫度記錄儀７分上下兩層分別放置腔內(nèi)的左前、右前、左后、右后、中間。在經(jīng)過一個正常的滅菌程序后，通過熱分布試驗的數(shù)據(jù)分析可以得知在滅菌過程中滅菌設(shè)備腔室中各個不同位置的溫差情況（見圖３），確定可能的“冷點”的位置及“冷點”溫度滯后的時間，這樣可以為熱穿透試驗提供依據(jù)。從圖３可以看出，滅菌腔內(nèi)不存在冷點，且在保溫階段各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±２．５℃。
滿載熱穿透試驗和微生物挑戰(zhàn)試驗,兩項試驗同時進(jìn)行。在滿載條件下,將經(jīng)過校驗的11個Ebro自動溫度記錄儀放置于脈動式真空高壓蒸汽滅菌器滅菌腔的被滅菌物品的包裝內(nèi),設(shè)定Ebro自動溫度記錄儀的數(shù)據(jù)采集頻率為1次/s。同時與每個自動溫度記錄儀旁放置一個微生物指示劑 （ ATCC7953）,選擇適宜的滅菌程序進(jìn)行試驗 （見圖4,5,6）。通過試驗數(shù)據(jù)分析可以得知在被滅菌物品是否有效滅菌,同時試驗后生物指示劑（嗜熱脂肪芽胞桿菌孢子 ATCC7953） 標(biāo)簽上的“ 滅菌濟(jì) · Sterile” 字體由藍(lán)色變黑色,培養(yǎng) 24h 后,陽性對照的指示劑變?yōu)辄S色,其余指示劑不變色,繼續(xù)培養(yǎng)7d,指示劑不變色則判為合格。

 從圖４，圖５，圖６可以看出，不同滅菌程序，其升溫及降溫過程都不同，但在保溫階段，在有效滅菌時間內(nèi)各點的溫度（包括冷點）均連續(xù)30min達(dá)到121℃滅菌溫度以上，各點溫度與平均溫度之間的溫差≤±2.5℃，微生物挑戰(zhàn)實驗的結(jié)果顯示合格。

3. 討論
根據(jù)作者長期操作實踐,脈動式真空高壓蒸汽滅菌器具有以下特點:(1)全不銹鋼結(jié)構(gòu),易于清潔消毒,符合潔凈室GMP要求;(2)簡單方便的控制面版-即時打印,易操作、好監(jiān)控;(3)比例合適的滅菌空間
能滿足多項生產(chǎn)任務(wù)的完成;(4)人性化的裝載架和導(dǎo)軌設(shè)計減輕了操作者勞動強(qiáng)度;(5)脈動式真空的程序運行增強(qiáng)了滅菌的有效性;(6)無熱原蒸汽的應(yīng)用改變了高壓滅菌的方式,提高了滅菌物品的潔凈度;(7)雙向開門科學(xué)的適應(yīng)了 GMP 要求,自然區(qū)分了滅菌物品和非滅菌物品;(8)全新的密封設(shè)計和壓縮空氣在密封門中的應(yīng)用是滅菌柜安全運行和保障滅菌效果的重要環(huán)節(jié)。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 之規(guī)定;用于生產(chǎn)和檢驗的設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行維修、保養(yǎng)和驗證;并規(guī)定驗證周期,說明驗證的重要性。 隨著 GMP 質(zhì)量認(rèn)證的不斷深入,科學(xué)的驗證方法是滅菌設(shè)備安全運行的重要保障。老式高壓蒸汽滅菌器因滅菌運行冷卻周期長,工作效率低,滅菌質(zhì)量、安全存在差異等缺陷逐漸被淘汰,一個工作效率高、 安全性能強(qiáng)、 滅菌質(zhì)量穩(wěn)定的脈動式真空高壓蒸汽滅菌器是醫(yī)藥、生物制品生產(chǎn)質(zhì)量不斷提高的重要保證,是滅菌生產(chǎn)設(shè)備不斷發(fā)展的方向。